反覆着牀失敗是什麼原因？反覆着牀失敗是怎麼回事？影響受精卵着牀成功的因素有哪些？接下來看看這篇文來了解一下吧。
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反覆着牀失敗是目前生殖領域的研究熱點，其病因複雜，可能與子宮病變導致內膜容受性下降、胚胎質量及自身免疫等多因素有關，任何影響着牀的因素均可能導致着牀失敗。 本文將探討子宮器質性病變對反覆着牀失敗的影響，以期爲反覆着牀失敗的臨牀治療提供依據。
反覆着牀失敗的定義
反覆着牀失敗(RIF)是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術實施過程中的難點。目前對於反覆着牀失敗的定義沒有統一標準，Tan等提出反覆着牀失敗指經歷2～6個IVF-ET週期(含凍融胚胎移植週期)，共移植10個以上優質胚胎，仍未獲得妊娠。Simon等認爲，反覆着牀失敗指連續≥3個週期(含凍融胚胎移植週期)的優質胚胎移植，但仍未獲得妊娠。
受精卵着牀的條件
受精卵着牀條件有透明帶消失、囊胚細胞滋養細胞分化出合體滋養細胞、囊胚和子宮內膜同步發育且功能協調及孕婦體內分泌足夠量的孕酮。子宮有一個極短的“種植窗(着牀窗)”接受胚胎，因此反覆着牀失敗與子宮內膜容受性、胚胎質量及自身免疫等多因素有關。而子宮器質性病變是影響子宮內膜容受性的原因之一。
一、子宮畸形
1. 始基子宮：
又稱痕跡子宮，系因雙側副中腎管會合後不久即停止發育。子宮極小，無宮腔，僅見小實質子宮，彩超提示未見子宮內膜，無妊娠可能。
2. 幼稚子宮：
系副中腎管會合後短時期內停止發育，子宮較正常小，其長、寬、厚分別低於5 cm、4 cm、2 cm，子宮發育不良導致宮腔容積小，子宮內膜纖細。子宮內膜容積<2 ml者，妊娠率與種植率明顯下降；容積<1 ml者無妊娠者。推測幼稚子宮因宮腔面積小，子宮內膜組織少，雌孕激素受體數量減少，且子宮內膜血供少，從而導致內膜容受性差，胚胎着牀困難。
3. 雙子宮：
系因雙側副中腎管完全未融合，各自發育形成兩個子宮體和兩個宮頸。Chan等經系統性回顧分析認爲雙子宮可能與不孕關係並非密切。若兩個子宮腔發育與正常宮腔大小相似，則對於着牀影響不大。
4. 雙角子宮：
系因子宮底部融合不全呈雙角，發育不良導致宮腔狹窄的雙角子宮可能發生着牀失敗，其導致着牀失敗的原因可能與宮腔狹窄及內膜血供減少有關。
5. 鞍狀子宮：
也稱弓狀子宮，系因子宮底部融合時稍下陷呈鞍狀。但因鞍狀子宮宮腔形態與正常子宮形態接近，一般不會影響胚胎着牀。
6. 縱隔子宮
系因兩側副中腎管融合不全，在宮腔內形成中隔。從子宮底至宮頸內口將宮腔完全隔成兩部分爲完全性縱隔；部分隔開則爲不完全性縱隔。縱隔子宮導致着牀失敗較多，原因有以下幾點：
(1)縱隔的主要組織成分爲纖維組織及肌組織，縱隔上的子宮內膜腺體數量較正常子宮少，導致雌孕激素受體數量減少，內膜容受性降低。
(2)縱隔粘膜血管呈放射狀，血供較正常宮腔差，導致着牀失敗。臨牀上對於因子宮縱隔導致不孕的患者，常行選擇性子宮縱隔切除術，子宮縱隔切除術不僅可切除不適宜種植的部位，而且可能通過促進子宮基底部相連組織的血管再生，從而改善內膜功能，提高內膜容受性，提高妊娠率。
7. 單角子宮：
系因一側副中腎管發育，另側副中腎管未發育或未形成管道。單角子宮因缺少另外一側宮角，其宮腔往往較正常宮腔小，且其子宮纖維分佈不均勻易發生子宮不協調收縮導致流產，而子宮不協調性收縮可能與反覆着牀失敗有關。
二、子宮肌瘤、子宮腺肌症與子宮內膜異位症
1. 子宮肌瘤：
根據肌瘤與肌壁間的關係分爲：肌壁間肌瘤、漿膜下肌瘤及粘膜下肌瘤。漿膜下肌瘤往往對胚胎着牀影響不大，但壓迫或貼近內膜的肌壁間肌瘤及粘膜下肌瘤會導致子宮內膜容受性降低，從而導致着牀失敗。有研究表明，無論肌瘤大小，使宮腔變形的子宮肌瘤可降低輔助生殖技術患者的胚胎種植率和妊娠率。但是Christopoulos等認爲多發肌瘤(超過2個)和大的(>3 cm)肌壁間肌瘤，即使不影響宮腔也降低了IVF的成功率。
子宮肌瘤導致內膜容受性下降的原因可能爲以下幾點：
(1)肌瘤可引起子宮平滑肌異常收縮，尤其於排卵期及黃體期收縮極性倒置，且與正常女性相比，子宮內膜蠕動波增加，使着牀失敗導致不孕。
(2)肌瘤壓迫宮腔使宮腔容積及結構改變，影響種植部位，干擾着牀。
(3)肌瘤可能使其附近靜脈受壓，導致子宮內膜靜脈叢充血與擴張，甚至造成內膜缺血和局部血管活性物質釋放增加，影響胚胎的血供，不利於胚胎着牀。
(4)肌瘤使宮腔面積增大，內膜腺體分泌增多，並伴有盆腔充血使陰道分泌物增多，且粘膜下肌瘤一旦感染，可有大量膿樣白帶，不利於胚胎着牀。
(5)相關着牀因子如白細胞介素-10(IL-10)和免疫抑制性糖蛋白(Glycodelin)的減少，HOXA10基因表達的下調導致蛻膜化缺陷，可能與反覆着牀失敗有關。
(6)子宮肌瘤局部血管生長因子、趨化因子及腫瘤壞死因子等失調影響胚胎的粘附及着牀。因此，對於因子宮肌瘤導致反覆着牀失敗的患者，建議先處理肌瘤，再行胚胎移植，以期獲得良好結局。
2. 子宮腺肌症與子宮內膜異位症：
(1)子宮腺肌症：子宮呈均勻性球形增大，使得宮腔較大，子宮內膜面積增大，影響子宮收縮，導致着牀困難。同時其肌壁顯著增厚且硬，因反覆局部異位內膜組織出血導致病竈周圍纖維組織增生，與周圍肌層無明顯界限，由於肌層組織內有纖維帶和微囊腔，導致子宮收縮不良，影響着牀。其次，子宮腺肌症的內膜基底層缺乏粘膜下層，導致內膜組織結構缺失及影響內膜血供，從而干擾着牀。最後，有研究發現子宮腺肌症組織中孕激素受體表達下調，而胚胎着牀需要孕激素的支持，故子宮腺肌症患者容易出現反覆着牀失敗。
(2)子宮內膜異位症：子宮內膜異位症患者不孕率高達40%，Holoch等研究認爲子宮內膜異位症可能通過干擾卵母細胞成熟、抑制肌層收縮等影響受精和胚胎着牀，繼而導致不孕。有研究發現，約50%的子宮內膜異位症患者子宮內膜中整合素αvβ3的表達減少，在某些情況下，甚至不表達。而整合素的表達與子宮內膜“種植窗”相吻合，尤其是αvβ3的表達，可作爲子宮內膜容受性的分子標誌。
另外，胚胎着牀的重要標誌物胎盤蛋白A(Glycodelin A)在子宮內膜異位症患者中表達減少，提示其可能導致內膜容受性下降。其他一些着牀的生物標誌物，如白血病抑制因子、骨橋蛋白和溶血磷脂酸受體-3在子宮內膜異位症患者中的表達亦減少，同時子宮內膜異位症患者中粘附分子的表達下降，胚胎着牀粘附過程可能受到干擾。子宮內膜異位症與子宮腺肌症相似，其子宮內膜雌激素受體表達上調、孕激素活性降低，導致患者雌激素水平升高而孕激素抵抗，對子宮內膜容受性及胚胎着牀造成了不良影響，引起着牀失敗。
三、宮腔病變
2. 子宮內膜炎：
Cicinelli等指出反覆着牀失敗女性中慢性子宮內膜炎發生率爲57.54%，可見子宮內膜炎與反覆着牀失敗關係密切。子宮內膜炎多由外陰陰道感染上行蔓延所致，病原菌有細菌、病毒和原核微生物、原蟲等。炎症刺激和病變可導致子宮內膜結構改變，同時相關病原體可激發機體的免疫反應，大量致敏的活性細胞被激活，產生多種細胞因子，這些炎性細胞具有胚胎毒性；此外，子宮內膜充血，間質炎性細胞的浸潤，纖維結締組織和毛細血管的炎症介質滲出都不利於胚胎着牀。
Wu等發現在慢性子宮內膜炎患者中泌乳素及胰島素樣生長因子結合蛋白1(IGFBP-1)表達下調，而這兩者爲蛻膜化反應的標誌，認爲慢性子宮內膜炎患者通過干擾性激素受體影響內膜基質細胞蛻膜化的進行。Pinta等認爲，子宮內膜炎患者排卵期和黃體期的內膜蠕動有所改變，子宮內膜有異常收縮，不利於着牀。Cicinelli等通過比較抗生素治療後子宮內膜炎患者和未治療的子宮內膜炎患者行IVF助孕的妊娠結局，結果顯示抗生素治療可明顯提高妊娠率、改善妊娠結局。因此，對於子宮內膜炎患者，建議抗炎治療後再行胚胎移植。
2. 子宮內膜息肉：
子宮內膜息肉是子宮內膜基底層的侷限性增生，有蒂突向宮腔，由少量緻密的纖維結締組織組成的間質、管壁較厚的血管以及子宮內膜腺體組成。內膜息肉尤其是多發性息肉及較大的息肉可以在宮腔內形成佔位和機械性干擾，導致宮腔形態改變、宮腔容積縮小，影響內膜血供；且大部分子宮內膜息肉爲炎性息肉，存在炎性刺激反應等多種因素導致反覆着牀失敗發生。一項薈萃分析提示行宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術可明顯提高妊娠率。
3. 宮腔粘連：
又稱Asherman綜合徵，指宮腔內膜受損後導致宮腔部分或全部粘連的現象，90%以上因刮宮損傷子宮內膜所致。內膜損傷後會導致內膜血管改變，子宮螺旋小動脈的高阻力、微血管密度、血管內皮生長因子的改變，均可影響內膜再生。宮腔粘連後，宮腔縮小，正常內膜組織被纖維組織替代，導致內膜組織纖維化，從而發生反覆着牀失敗。
4. 子宮內膜增生症(EH)：
根據國際婦科病理協會標準EH可分爲3類：
(1)簡單型增生：也稱腺囊型，鏡下見腺體數量增加，腺腔囊性擴大，大小不一，間質也有增生，將腺體分開。
(2)複雜型增生：也稱腺瘤型，腺體明顯增生，擁擠，結構複雜，出現腺體相鄰呈背靠背現象，由於腺體增生，間質減少。
(3)不典型增生：腺體增生並有細胞不典型增生，爲癌前病變。
EH多與雌激素持續刺激而無孕激素拮抗有關。Valbuena等發現高水平雌二醇影響胚胎黏附。同時雌激素可刺激子宮內膜腺體和間質的增殖性生長，當內源性或外源性孕激素水平降低時，子宮內膜不能向分泌期轉化，導致着牀失敗。
四、子宮惡性腫瘤
1. 子宮內膜癌：
年輕婦女子宮內膜癌高危因素爲無排卵功能失調性子宮出血、不孕、多囊卵巢綜合徵、遺傳性非息肉性結直腸癌綜合徵等，其導致子宮內膜癌發生的機制可能與長期無孕激素對抗的雌激素刺激、胰島素抵抗以及孕酮受體(PGR)基因多態性等有關。子宮內膜長期無孕激素拮抗，導致內膜不能發生分泌期轉化，同時宮腔內有癌細胞佔位，干擾着牀，導致反覆着牀失敗。對於早期子宮內膜癌患者，可使用大劑量孕激素保守治療，使子宮內膜病理獲得完全緩解後，行IVF助孕治療，可提高其妊娠率。
2. 宮頸癌：
宮頸癌在女性生殖器官腫瘤中佔首位，且其“年輕化”趨勢日益明顯。對於有生育要求的早期年輕患者，可行宮頸錐切術或宮頸切除術。然而手術破壞了患者宮頸的完整性，宮頸組織的再生修復是一個炎性浸潤的過程，破壞了宮頸免疫微環境和妊娠早期的細胞因子環境，增加了患者上行性感染的機會，可能導致子宮內膜炎症的發生，發生着牀失敗。
綜上所述，子宮器質性病變導致反覆着牀失敗的原因主要是通過對宮腔結構、內膜血供的影響，以及對內膜雌孕激素受體及其他着牀相關因子調控的作用導致子宮內膜容受性下降。對於病因明確的子宮病變，如子宮肌瘤、子宮內膜息肉、宮腔粘連等可於移植前行手術治療；對於因內膜微環境、相關調控因子及其他因素影響子宮內膜容受性下降導致反覆着牀失敗的病變，建議個體化治療，改善內膜容受性後再行胚胎移植，以提高着牀率及妊娠率。
