對一些相對晚期或復發、特別是對化療敏感度低的患者，分子靶向藥物是否能爲她們提供新的治療選擇？
對一些相對晚期或復發、特別是對化療敏感度低的患者，分子靶向藥物是否能爲她們提供新的治療選擇？
隨着腫瘤基礎研究的深入，腫瘤治療進入了“靶向與控制”時代，一些高效、低毒的分子靶向藥物已經獲准用於臨牀。分子靶向治療主要是針對腫瘤細胞生長中起關鍵作用的信號傳導通路進行特異性地阻斷，從而達到治療腫瘤的目的，其發揮抗腫瘤活性的同時，減少對正常細胞的不良反應。
對於婦科腫瘤，既往多采用手術、化療和放療爲主的綜合治療，部分患者可以獲得較好的治療結局。但對一些相對晚期或復發、特別是對化療敏感度低的患者，分子靶向藥物是否能爲她們提供新的治療選擇？另外，對於婦科腫瘤的靶向治療，我們是否已經準備就緒，整裝待發？
1、未被滿足的需求
每年約有22.5萬婦女被診斷爲卵巢癌，並有超過14萬死於該病。儘管目前的各項治療措施都有了最新的研究進展，包括對早期病例的合理分期、最大限度的減滅手術、輔助化療模式和途徑（包括腹腔和劑量密集方案）及新輔助和姑息化療等。卵巢癌的復發仍不可避免，晚期存活率仍令人沮喪。
同樣，在資源匱乏國家及資源豐富國家社會經濟地位低的婦女中，宮頸癌仍是其主要殺手。2012年，52.8萬婦女罹患宮頸癌，22.6萬女性死於該病。儘管目前一級預防（HPV疫苗）和二級預防（通過細胞學和/或HPV分型檢測進行篩查）均有最新的研究進展，但是在資源相對匱乏的國家，大多數婦女無法獲得疫苗接種或篩查，晚期患者仍然存在。
儘管早期和局部晚期腫瘤可以通過根治性手術、放化療、或二者結合的方法治癒，但在資源匱乏國家，這些治療方式令患者恐慌。此外，對於患有轉移性腫瘤及和鉑類化療後有腫瘤持續性或復發可能的患者的，其治療的選擇性仍非常有限。因此對於這兩種癌症，需要新的治療方案。
隨着對各種腫瘤遺傳基礎知識的不斷累積，爲新藥的開發開闢了道路，這些新藥是爲特定癌症通路量身定做，且同時保留正常細胞，並減少傳統化療藥物的毒副作用。
2. 卵巢癌
對晚期卵巢癌患者，目前新的靶向治療包括：抗血管生成藥物和聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑。其他治療選擇，還包括有疫苗和抗PD-1/PD-L1治療。多采用細胞毒藥物與靶向藥物聯合應用的治療方式，旨在通過減少細胞毒藥物的劑量、縮短給藥間隔達到提高療效的目的。
2.1 抗血管生成治療
新血管生成是指從原有的毛細血管或毛細血管後靜脈發展而生成的新的血管。通常，促血管生成信號和抑血管生成信號通路保持着平衡，血管生成僅當在需要修復時血管生成纔會啓動。該途徑取決於血管內皮生長因子受體（VEGFRs），並由三種VEGFR（VEGFR1，2，3）介導其配體效應。這些配體包括生長因子家族、血管內皮生長因子A到E等，能夠誘導內皮細胞的增殖和遷移。而內皮細胞，指的是參與新血管生成的初級細胞。
原則上講，一旦腫瘤直徑超過1毫米，僅通過擴散不能從周圍組織中得到充足的營養物質或氧氣，必須通過刺激新血管生成來支持腫瘤進一步的生長。低氧與遺傳變異啓動血管生成，併產生血管生成因子，從而激活血管生成信號通路，如血管內皮生長因子（VEGF）通路。新生血管有助於腫瘤生長，併爲腫瘤擴散提供可能的途徑。VEGF通路可在多個水平被阻斷。
靶向治療與化療不同，藥物不直接引起細胞殺傷，而是延長腫瘤細胞的進展時間。因此，在一般情況下，儘管客觀性治療反應比較低，但患者無進展生存期和總生存期可以得到延長。同時，靶向治療藥物還可以作爲用作維持治療。
貝伐珠單抗是靶向作用於VEGF-A的一種單克隆抗體。2004年，美國FDA批准貝伐珠單抗聯合標準化療作爲轉移性結直腸癌的一線治療。
“GOG0218”是一個隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨牀試驗，在2005年10月至2009年6月期間共納入1873例Ⅲ/Ⅳ期卵巢上皮癌、原發性腹膜癌和輸卵管癌患者，她們被隨機分入標準化療組（紫杉醇+卡鉑治療）、貝伐珠單抗治療組（標準化療聯合貝伐珠單抗治療）和貝伐珠單抗治療及維持治療組（標準化療聯合貝伐珠單抗治療並使用貝伐珠單抗單藥維持治療）。三組患者均接受了紫杉醇+卡鉑化療6個療程，中位隨訪時間爲17.4個月。分析顯示，與標準化療組相比，貝伐珠單抗治療及維持治療組患者的無進展生存期（PFS）延長3.8個月（分別爲10.3和14.1個月，P＜0.001），但貝伐珠單抗治療組患者的PFS沒有顯著延長。三組患者在總生存期上，無顯著差異。
“ICON7”研究是一項國際性、開放性、隨機、對照Ⅲ期臨牀試驗，在2006年12月至2009年2月期間共納入1528例接受過瘤細胞減滅術治療且存在復發高危因素的Ⅰ~Ⅳ期卵巢上皮癌患者，以評估貝伐珠單抗聯合標準化療在卵巢癌一線治療中的作用。研究對象被隨機分入對照組（紫杉醇+卡鉑治療）和試驗組（紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗治療、後再貝伐珠單抗單藥維持治療共18個療程）。研究結果顯示，與對照組相比，試驗組患者的PFS延長2.4個月（分別爲17.5和19.9個月，P＜0.0001），兩組總生存期沒有顯著差異。
上述兩個試驗均顯示貝伐珠單抗用於卵巢癌患者初始治療，可顯著延長患者的無進展生存期。貝伐珠單抗已在歐盟獲准用於晚期卵巢癌患者的一線治療。
“OCEANS”研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨牀試驗，在2007年4月至2010年1月期間共納入484例對鉑類藥物敏感的複發性卵巢上皮癌、原發性腹膜或輸卵管癌患者，她們被隨機分入貝伐珠單抗組（貝伐珠單抗聯合吉西他濱+卡鉑治療）和單純化療組（安慰劑聯合吉西他濱+卡鉑治療）治療6 ~ 10 個療程，然後兩組再分別接受貝伐珠單抗單藥或安慰劑維持治療直至疾病進展。中位隨訪時間爲24個月。分析顯示，與單純化療組相比，貝伐珠單抗組患者的PFS 延長4 個月（分別爲8.4 和12.4個月，P＜0.000 1）。
“AURELIA”研究是一項開放性、多中心Ⅲ期臨牀試驗，在2009年10月至2011年4月期間共納入361 例鉑類耐藥複發性卵巢癌患者，以評估貝伐珠單抗聯合化療藥物的治療作用。研究對象被隨機分入單藥化療組（紫杉醇或拓樸替康、或脂質體多柔比星治療）和聯合治療組（化療同時聯合貝伐珠單抗治療）至疾病進展或不能耐受爲止。結果顯示，與單藥化療組相比，聯合治療組患者的PFS延長近1 倍（分別爲3.4和6.7個月，P＜0.001），但總生存期沒有顯著差異（分別爲13.3和16.6個月，P＝0.174）。
2014年美國FDA批准貝伐珠單抗聯合化療治療複發性、鉑類耐藥的卵巢癌患者。目前多個試驗進行有關優化貝伐珠單抗使用的研究，包括最佳持續時間、與大劑量密集化療的最優組合、用腹腔化療，或者事先用新輔助化療等。其它已被研究的試劑有帕唑帕尼和西地尼布。帕唑帕尼的II期開放性研究（800mg/d, po）在36名複發性卵巢癌和CA125升高的女性中進行，這些女性的CA125對鉑類藥物爲基礎的化療方案有反應。研究發現，11名（31％）女性有CA125反應，在6個月時無進展生存期爲17％。在47名複發性卵巢癌婦女中，每天給予西地尼布的II期研究發現，無進展中位生存期爲5.2個月。
然而，抗血管生成藥物治療面臨着一系列的諸多障礙，從而限制了其該藥的使用潛能。第一，該藥物的臨牀獲益不大，且成本都較高，這限制了其在大多數資源匱乏的國家的使用；第二，有明顯的不良反應如高血壓、血栓性事件和腸穿孔；第三，血管生成在腫瘤發展中的作用關係複雜，且人們對腫瘤微環境知之甚少。
2.2 聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑
PARP抑制劑可以抑制腫瘤細胞DNA損傷修復，促使細胞凋亡。正常細胞擁有多種修復DNA損傷的信號通路，一般不受PARP抑制劑影響，但腫瘤細胞會發生一些突變（如BRCA突變），使得其同源重組修復途徑受損，對PARP抑制尤其敏感。PARP抑制劑可促使靶腫瘤細胞死亡，而保留正常細胞。
奧拉帕尼是口服有效的小分子PARP抑制劑。最近的一項國際多中心、隨機雙盲的II期臨牀試驗研究顯示，在BRCA基因突變鉑敏感復發的高級別漿液性卵巢癌患者中，奧拉帕尼維持治療顯著延長了無進展生存期。基於SOLO的Ⅲ期臨牀試驗，美國食品藥物管理局和歐洲藥品管理局已經批准PARP抑制劑奧拉帕尼，作爲維持治療以防止鉑類藥物敏感的卵巢癌復發。另外兩個Ⅲ期臨牀試驗正在進行中：SOLO2試驗是與安慰劑相比，評估奧拉帕尼的維持治療；SOLO3試驗是與標準化療相比，評估奧拉帕尼的疾病復發。
2.3 其他生物活性製劑
用抗PD-1療法（nivolumab）對復發的鉑耐藥卵巢癌患者進行免疫治療可引起20％-33％的劑量依賴性反應，可單獨或聯合抗CTLA-4抗體治療。其他研究涉及mTOR抑制劑用於卵巢透明細胞癌，和MEK抑制劑用於低級別漿液性癌。
3、宮頸癌
腫瘤新生血管可以通過微血管密度增加及內皮細胞標誌物CD31的強陽性染色來反映，其中CD31與宮頸癌的侵襲性有關。另外，患有高級別宮頸內瘤變及浸潤性宮頸癌的患者高表達血管內皮生長因子（VEGF）和低氧誘導因子1α（HIF-1α）。當VEGF上調，侵襲性明顯增加。一方面，致瘤型HPV能夠增強HIF-1α蛋白的產生和VEGF的表達，另一方面，通過沉默HPV E6基因可以減弱VEGF的表達，而沉默p53基因並不能減弱VEGF表達，這表明E6通過p53非依賴性機制誘導VEGF的表達。此外，HIF-1α的活性增強是由於HIF-1α和E7蛋白結合，替代組蛋白脫乙酰酶HDAC1，HDAC4和HDAC7所致。
近日，基於“GOG240”的研究，美國食品藥物管理局和歐洲藥品管理局批准貝伐珠單抗聯合紫杉醇並結合順鉑或託泊替康作爲持續性、複發性、或轉移性宮頸癌患者的治療。 “GOG240”是一項多中心開放的Ⅲ期臨牀研究試驗，評價化療藥物（紫杉醇+順鉑或拓撲替康）聯合貝伐珠單抗對未經治療的復發轉移性宮頸癌患者的療效。結果顯示，與單純化療相比，貝伐單抗聯合化療藥物可將總體存活率提高3.9個月，即從12.9到16.8個月。儘管這可能被認爲是一個很小的獲益，但隨着新制劑的開發，我們相信總體生存質量有望提高。
其他VEGF和非VEGF介導的化合物目前正在研究中，例如，帕唑帕尼（一種酪氨酸激酶抑制劑，針對VEGFR）和索拉非尼（一種多激酶抑制劑）這兩種試劑。然而，缺乏血管破壞劑（如vadimezan）及通過非VEGF依賴通路抑制血管生成（如Tie2-血管生成素-2通路）的藥物數據。除此之外，Wee1檢查點抑制劑和Notchγ分泌酶抑制劑的抗血管生成信號轉導通路藥物是也有前景的。
4、其他婦科腫瘤
生物活性製劑的作用在其它婦科癌症中研究較少。不像卵巢癌或宮頸癌，近90％的子宮內膜癌首選手術治療，其五年生存率超過70％。即使子宮內膜癌復發時，也可通過手術聯合放療來挽救。然而，儘管手術、放療及化療方案不斷進步，復發或晚期子宮內膜癌的預後仍很差，總體中位生存期約7-10個月。因此，目前迫切需要改善現有的治療策略。
在子宮內膜癌患者中，VEGF的表達程度與患者良好的預後相關。一項II期臨牀試驗研究共納入56個複發性子宮內膜癌患者，評估單藥貝伐株單抗的療效，發現40.4%的複發性子宮內膜癌患者的無進展生存期至少爲6個月。然而，研究發現其他的靶向藥物在複發性和轉移性子宮內膜癌中的結果令人失望，這些藥物包括阿柏西普（阿柏西普眼科溶液），能夠以高親和力結合VEGF-A、VEGF-B、和胎盤生長因子；沙利度胺，有抗血管生成作用；吉非替尼和厄洛替尼，兩個酪氨酸激酶抑制劑；西妥昔單抗，抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體；曲妥珠單抗和拉帕替尼，表皮生長因子受體2（HER2）相關抑制劑能夠影響信號轉導。西羅莫司脂化和地磷莫司，能阻斷PI3K/ AKT/ mTOR途徑。其他已研究的激酶抑制劑有舒尼替尼，索拉非尼和伊馬替尼。還有其他針對各種癌症基因的表觀遺傳調控藥物，表觀遺傳調控對I型子宮內膜癌特別重要。
與標準化療藥物相比，各種靶向治療藥物的客觀反應率較低，這可能是由於致癌途徑和相關基因的多樣性所致。因此，在子宮內膜癌治療方面，單分子抑制劑可能還不夠，可以將當前化療藥物和/或激素治療聯合使用來規避其抗性。
5、結論
像在許多癌症中一樣，婦科腫瘤中的靶向治療仍然渺茫。在過去的十年中，關於定義不同分子遺傳學途徑及相關藥物的使用有了明顯的進步，一些成功案例包括使用抗血管生成製劑和PARP抑制劑用於治療卵巢癌。利用各種臨牀和生化指標將有助於限制那些獲益最多的人使用。
