在病因學上起着很重要的作用，發病有明顯的家族性。經過研究指出幽門狹窄的遺傳機制是多基因性，是由一個顯性基因和一個性修飾多因子構成的定向遺傳基因。這種遺傳傾向受一定的環境因素而起作用，如社會階層、飲食種類、各種季節等，發病以春秋季爲高，但其相關因素不明。常見於高體重的男嬰，但與胎齡的長短無關。
肽能神經的結構改變和功能不全可能是主要病因之一，通過免疫熒光技術觀察到環肌中含腦啡肽和血管活性腸肽神經纖維數量明顯減少，應用放射免疫法測定組織中P物質含量減少，由此推測這些肽類神經的變化與發病有關。
近年研究胃腸道刺激素，測定血清和胃液中前列腺素（E2和E2a）濃度，提示患兒胃液中含量明顯升高，由此提示發病機制是幽門肌層局部激素濃度增高使肌肉處於持續緊張狀態，而致發病。亦有人對血清膽囊收縮素進行研究，結果無異常變化。
機械性刺激可造成黏膜水腫增厚。另一方面也導致大腦皮層對內臟的功能失調，使幽門發生痙攣。兩種因素促使幽門狹窄形成嚴重梗阻而出現症狀。但亦有持否定意見，認爲幽門痙攣首先引起幽門肌肉的功能性肥厚是不恰當的，因爲肥厚的肌肉主要是環肌，況且痙攣應引起某些先期症狀，然而在某些嘔吐發作而很早進行手術的患者中，通常發現腫塊已經形成，腫塊大小與年齡的病程長短無關。肌肉肥厚到一定的臨界值時，才表現幽門梗阻徵。
環境因素
發病率有明顯的季節性高峯，以春秋季爲主，在活檢的組織切片中發現神經節先天性細胞周圍有白細胞浸潤，推測可能與病毒感染有關。但檢測患兒及其母親的血、糞和咽部均未能分離出柯薩奇病毒，檢測血清中和抗體亦無變化。用柯薩奇病毒感染動物亦未見病理改變，研究在繼續中。
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