IDA是ID發展最爲嚴重的階段,紅細胞呈小細胞低色素性改變,具有血清鐵蛋白、血清鐵和轉鐵蛋白飽和度降低、總鐵結合力增高等鐵代謝異常的特點。據美國最新一項調查研究顯示,在1990年至2010年,全球貧血患病率由40.2％下降至32.9％,但是5歲以下兒童仍是貧血患病率最高的年齡組,並且是1990年至2010年全球唯一一個貧血負擔增加的年齡組。IDA目前仍然是導致貧血的最主要原因[1]。鐵缺乏會影響兒童的體格發育、免疫功能等,生命早期的IDA可以對智力發育造成不可逆轉的影響[2]。我國2011年發佈《中國兒童發展綱要》中對2011年至2020年兒童健康提出主要目標：5歲以下兒童貧血患病率控制在12％以下,中小學生貧血患病率以2010年爲基數下降1/3。但是最近的研究表明,兒童IDA的流行現狀並不容樂觀。
本文就近年來兒童IDA的病因、危險因素、預防及治療措施進行綜述,以便針對可能發生IDA的高危兒童,能及早干預,降低兒童IDA患病率。兒童IDA病因及危險因素兒童缺鐵的原因主要包括先天儲鐵不足、鐵攝入量不足、腸道鐵吸收障礙、生長髮育旺盛、鐵需求量增加以及鐵丟失過多等,凡是能導致缺鐵發生的原因均是IDA的高危因素。1.1 餵養不當人體內鐵主要來源於體內紅細胞衰老或破壞所釋放的血紅蛋白鐵,在成年人,每日從飲食中補充的鐵僅佔5％,但是在兒童,特別是嬰幼兒,由於生長髮育迅速、肌肉量增加,鐵需求量增加,每日需從食物中補充的鐵佔30％。對於5～12月齡嬰幼兒,餵養方式、輔食添加不當與IDA密切相關[3]。Elalfy等[4]研究顯示,與人工餵養嬰幼兒相比,純母乳餵養至6月齡以上而未添加固體輔食者,以及純牛乳餵養嬰幼兒,IDA患病率顯著增高。此外,祖輩餵養觀念老化現象是導致餵養不當的重要原因之一。黃中炎等[5]通過對武漢1658例6～36月齡嬰幼兒進行貧血調查分析,顯示6個月內純母乳餵養組嬰幼兒貧血患病率明顯低於人工餵養組(23.1％vs47.3％),且及時合理添加輔食組貧血患病率明顯低於未及時合理添加輔食組(11.5％vs41.8％)。
在問卷調查中發現,不合理添加輔食主要表現在：(1)輔食添加過早,最早者2月齡開始添加米糊；(2)添加輔食過晚,部分家長認爲母乳營養全面,母乳量充足者很多到7月齡仍未添加任何輔食；(3)添加輔食種類不合理,米、面製品添加佔大部分,而忽視含鐵豐富且吸收率較高的動物性食物的添加。唐京京等[6]以正常兒童做對照,調查IDA患兒飲食行爲習慣,發現不良的餵養環境及不良進食行爲(如偏食、挑食、餐間吃零食等)亦是IDA的重要危險因素,而這些不良飲食習慣兒童普遍存在輔食添加過晚和不注意輔食質量的情況。1.2 母妊娠期貧血和早產調查顯示,對於孕母妊娠中期有缺鐵的新生兒,其先天儲鐵不足(臍帶血鐵蛋白＜75μg/L)的發生率是25.8％,明顯高於孕母正常組(4.6％)；先天儲存鐵不足組嬰兒3～5月齡IDA的發生率是31.6％,明顯高於正常組(2.8％),證實母親妊娠中期鐵缺乏可減少胎兒鐵儲備,使新生兒鐵儲備不足,是早期嬰兒IDA的重要原因[7]。母妊娠期貧血還可增加新生兒早產、極低出生體重的風險,而早產、極低出生體重本身亦是嬰幼兒ID和IDA的高危因素。Ferri等[8]對430例極低出生體重且胎齡＜34周新生兒進行隨訪調查發現,雖然出生後給予紅細胞輸注、促紅細胞生成素等預防貧血措施,但是在矯正胎齡12月時貧血患病率仍高達26.5％,其中48％爲IDA,且胎齡越小、出生體重越低者,貧血風險越高。1.3 鐵吸收障礙及丟失過多Huang等[9]調查顯示,餵養不當、生長髮育過快等多見於2歲以下嬰幼兒,學齡前幼兒及學齡期兒童缺鐵原因以鐵吸收障礙及丟失過多爲主。對於2～10歲兒童,消化系統疾病導致鐵缺乏多見,其中非幽門螺桿菌感染的淺表性胃炎佔50％,而這部分患兒中服用非甾體消炎藥者多見。幽門螺桿菌(helicobacterpylori,HP)感染與IDA關係密切,HP導致IDA機制可能包括[10-11]：(1)HP細胞膜外側存在鐵抑制蛋白,干擾了機體正常鐵代謝。(2)HP感染增加對鐵的需求。鐵是HP必需的生長因子,HP通過外膜蛋白從人類乳蛋白中獲得鐵來維持和促進自身生長,HP感染使胃十二指腸組織中人類乳鐵蛋白含量增加,增加了機體對鐵的需求。(3)HP感染使肝臟合成和分泌大量鐵調素(hepcidin),導致小腸鐵吸收下降同時還使巨噬細胞鐵釋放減少,引起血清鐵降低,最終引起IDA。(4)HP感染可損傷胃黏膜壁細胞,減少胃酸分泌,影響三價鐵向二價鐵轉化,阻礙鐵的跨膜轉運；同時也導致維生素C減少,間接影響鐵的吸收。最新研究表明,HP感染患兒中胃液IL-1β水平明顯增高,且IL-1β水平與患兒ID/IDA程度呈負相關,其機制可能爲HP感染患兒IL1RN基因多態性導致胃黏膜及胃壁細胞IL-1β分泌增多,從而進一步抑制胃酸分泌,影響鐵吸收[12]。
一項對HP根除治療與IDA相關性的meta分析中,納入16個隨機對照試驗,共956例患者被隨機分爲HP根除加鐵劑治療和單純鐵劑治療兩組,結果顯示,HP根除治療可有效改善HP感染患者貧血和體內鐵儲存狀態,尤其是中重度貧血患者[13]。國外有報道稱乳糜瀉與兒童IDA密切相關,乳糜瀉患兒中IDA患病率可高達21.3％,且貧血程度更重,但該病多發於北美與歐洲,亞洲罕見[14]。在發展中國家,寄生蟲感染(如鉤蟲、血吸蟲)導致腸道慢性失血多見[1],且患兒IDA嚴重程度與利用RT-PCR技術檢測出的糞便寄生蟲負荷相關[15]。其他腸道慢性出血(如腸息肉、梅克爾憩室)、膈疝、牛奶蛋白過敏、肺出血(如特發性肺含鐵血黃素沉着症等),在臨牀中也並不少見。1.4 微量元素及維生素缺乏人體內血清中各微量元素水平很大程度受代謝相互作用影響。研究表明,在3歲以下IDA患兒中,血清鋅、銅、鈷、鎳水平均減低,其原因可能爲這些微量元素有共同的膳食來源,IDA時腸道吸收減少所致[16]。在IDA 患兒中,約58％合併維生素D(vitaminD,VitD)水平減低,39％合併VitD缺乏,尤其是2歲以下兒童及純母乳餵養者[17]。Saraiva等[18]調查顯示,在相同社會經濟和人口狀況、飲食攝入量等條件下,合併維生素A(vitaminA,VitA)缺乏患兒ID及IDA患病率明顯增高,血清VitA減低水平與血清鐵、血紅蛋白降低水平正相關。對於這部分患兒,即使單純補充VitA,亦能有效改善貧血。值得關注的是,VitA及VitD缺乏均可通過影響鐵調素表達水平引起鐵代謝異常。
鐵調素是近年來發現的最重要的機體鐵代謝負性調控因子,它是由HAMP基因編碼,主要由肝細胞合成的含有25個氨基酸的肽段。它與位於腸上皮細胞及巨噬細胞表面的跨膜鐵輸出蛋白———膜鐵轉運蛋白結合,引起後者內化降解,從而抑制腸道鐵吸收及巨噬細胞內鐵釋放,是維持鐵穩態的核心調節因子[19]。多種類型貧血與鐵調素表達異常相關。難治性缺鐵性貧血(iron-refractory irondeficiencyanemia,IRIDA)的機制爲跨膜絲氨酸蛋白酶6(transmembraneproteaseserine6,TMPRSS6)基因突變導致鐵調素表達異常升高,引起腸道鐵吸收及單核巨噬細胞系統鐵釋放障礙[20]。對於單純IDA,國內有研究證實血清中鐵調素水平與正常對照組相比明顯下降[21]。美國最新一項研究顯示,VitD水平降低可導致HAMP基因表達降低,從而使鐵調素表達增加,影響鐵代謝。他們在健康人羣中做了一項試驗,當單劑量補充100000IU VitD後6h,循環內25-(OH)VitD3含量由(27±2)μg/L增加至(44±3)μg/L,與此同時,補充VitD24h後,循環內鐵調素減少34％[22]。當VitA缺乏時,鐵吸收並不受影響,而是影響肝臟鐵轉運。Citelli等[23]通過動物實驗和細胞培養髮現,當血清VitA水平降低時,可使鐵調素表達水平增高,直接影響肝臟動員使儲存鐵減少,進而影響紅細胞生成。1.5 熱性驚厥目前,對於熱性驚厥是否是IDA的高危因素仍有爭議。Harfield等[24]研究表明在6～24月的嬰兒中,有熱性驚厥史的患兒IDA的患病率要高於無熱性驚厥者,但Derakhshanfar等[25]的研究結果卻恰恰相反,其機制可能是：鐵是合成腦組織中單胺氧化酶等興奮性神經遞質的重要元素,當患兒合併IDA時,腦組織中單胺氧化酶含量降低、功能下降,此時神經元興奮減少,因此高熱驚厥患病率降低。錢毅等[26]認爲,兒童熱性驚厥與IDA有關,且IDA會增加熱性驚厥反覆發作的風險。
兒童IDA的危害小兒IDA大部分病例起病緩慢,輕度貧血易被家長忽視,而未能引起重視。其臨牀常見的症狀主要有精神不振,煩躁不安,皮膚黏膜蒼白,以甲牀、手掌及口脣、口腔黏膜最爲明顯；大齡兒會出現疲乏無力、頭暈等。鐵不但是合成血紅蛋白和肌紅蛋白的必需成分,也是體內某些代謝途徑關鍵酶的重要元素。因此,鐵缺乏將對兒童營養代謝和多系統功能產生嚴重影響,其危害性甚至超過IDA本身。鐵缺乏可使消化酶活力下降,導致患兒食慾減退和消化不良,影響患兒體格生長髮育,還能導致碘缺乏、慢性鉛中毒等代謝異常。目前研究已證實鐵缺乏對兒童運動系統、神經心理髮育和認知功能有影響。
人類腦發育主要在懷孕後3個月及出生後前2年,生命早期的腦發育存在着鐵依賴的關鍵期。Chang等[27]研究表明,當孕婦後期有IDA時,嬰兒出生後12、18、24月智力發育指數明顯落後,若貧血孕婦給予補鐵治療,則與正常對照組無差異。Algarín等[28]進行一項隨機對照試驗,將10歲兒童根據嬰兒時期有無IDA病史分成實驗組和對照組,分別評估認知抑制控制功能,發現試驗組反應時間延長,準確度減低,即使嬰幼兒時期發現鐵缺乏後給予補鐵治療,認知功能仍有損傷；事件相關電位提示實驗組N2高峯潛伏期延長,P300振幅減低,其機制與缺鐵導致髓鞘形成、前額-紋狀體迴路以及多巴胺遞質功能永久性受損相關,說明鐵缺乏對神經認知功能影響是長期的、不可逆的。高正春[29]研究表明,6～12歲IDA患兒在言語理解、知覺推理、工作記憶、加工速度及總智商測試等方面均明顯落後於同年齡健康兒童,且落後程度與貧血程度正相關。
兒童ID和IDA的診斷目前,國內ID和IDA的診斷標準根據中華兒科雜誌編輯委員會、中華醫學會兒科學分會血液學組、中華醫學會兒科分會兒童保健學組制定的《兒童缺鐵和缺鐵性貧血防治建議》制定[30]。ID的診斷標準爲：(1)具有導致缺鐵的危險因素,如餵養不當、生長髮育過快、胃腸疾病和慢性失血等。(2)血清鐵蛋白＜15μg/L,伴或不伴血清轉鐵蛋白飽和度降低(＜15％)。(3)血紅蛋白(hemoglobin,Hb)正常,且外周血成熟紅細胞形態正常。IDA的診斷標準包括：(1)Hb降低,符合WHO兒童貧血診斷標準,即6個月～6歲＜110g/L,6～14歲＜120g/L。海拔每升高1000米,HB上升約4％。(2)外周血紅細胞呈小細胞低色素性改變：平均紅細胞容積(MCV)＜80fl,平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)＜27pg,平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)＜310g/L。(3)具有明確的缺鐵原因：如鐵供給不足、吸收障礙、需求增多或慢性失血等。(4)鐵劑治療有效：鐵劑治療4周後Hb應上升20g/L以上。(5)鐵代謝檢查指標符合IDA診斷標準：下述4項中至少滿足兩項,但應注意血清鐵和轉鐵蛋白飽和度易受感染。和進食等因素影響,並存在一定程度的晝夜變化。①血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)降低(＜15μg/L),建議最好同時檢測血清CRP,儘可能排除感染和炎症對SF的影響；②血清鐵(serum iron,SI)＜10.7μmol/L(60ug/d1)；③總鐵結合力(totalironbindingcapacity,TIBC)＞62.7μmol/L(350ug/d1)；④轉鐵蛋白飽和度(transferrinsaturation,TS)＜15％。(6)骨髓穿刺塗片和鐵染色：骨髓可染色鐵顯著減少甚至消失、骨髓細胞外鐵明顯減少、鐵粒幼細胞比例＜15％被認爲是診斷IDA的“金標準”；但由於是侵入性檢查,一般情況下不需要進行該項檢查。
對於診斷困難或診斷後鐵劑治療效果不理想的患兒可以考慮進行此項檢查,以明確或排除診斷。(7)排除其他小細胞低色素性貧血：尤其應與輕型地中海貧血鑑別,注意鑑別慢性病貧血、肺含鐵血黃素沉着症等。凡符合上述診斷標準中的第1和第2項,即存在小細胞低色素性貧血者,結合病史和相關檢查排除其他小細胞低色素性貧血,可擬診爲IDA。如鐵代謝檢查指標同時符合IDA診斷標準,則可確診爲IDA。兒童IDA預防及治療4.1 延遲結紮臍帶對於新生兒,尤其是早產兒,延遲結紮臍帶可以預防IDA的發生,越來越多的證據表明,延遲結紮臍帶可改善產後長達6個月的鐵營養狀況。
這對於生活在資源匱乏地區且不能充分獲取富鐵食物的嬰兒來說,尤爲重要。但是究竟出生後多久結紮臍帶,目前尚有爭議。部分學者認爲,延遲結紮臍帶在增加新生兒血容量同時,可能導致新生兒紅細胞增多症、新生兒高膽紅素血癥,並且延長光療時間[31]。Hutton等[32]分析認爲,對於足月新生兒,出生至少2min後結紮臍帶可有效增加血容量並預防IDA發生。Rabe等[33]則通過分析早產兒臍帶結紮時間與IDA關係,認爲出生後30～120s結紮臍帶最好。4.2 補充鐵劑補充鐵劑也是預防及治療IDA的有效方法[30]。
世界衛生組織推薦所有低出生體重嬰兒都應以液體制劑的形式給予鐵2mg/(kg?d),從2月齡開始,持續23個月。美國兒科協會建議純母乳餵養嬰兒4個月始補充鐵劑,9～12月齡嬰兒進行貧血篩查,並增加l～5歲高危兒童的貧血篩查[34]。聯合國推薦學齡前和學齡期兒童,尤其是貧血流行率達20％或更高的地區,應間斷補充鐵劑,即學齡前兒童(24～59月)每週一次補充25mg元素鐵,學齡期兒童(5～12歲)每週一次補充45mg元素鐵,每補充3個月應停止補充3個月,隨後再次開始補充[35]。
一篇系統性綜述分析得出,鐵劑補充提高了全球兒童認知得分、貧血兒童智商水平以及注意力和集中力。鐵劑補充還提高了所有兒童的年齡矯正身高和貧血兒童年齡矯正體重,使兒童貧血風險降低了50％,鐵缺乏的風險降低了79％[36]。對於兒童IDA鐵劑治療,若無特殊原因,應採用口服法給藥,二價鐵鹽容易吸收,故臨牀均選用二價鐵鹽製劑。常用的口服鐵劑有硫酸亞鐵(含元素鐵20％)、富馬酸亞鐵(含元素鐵33％)、葡萄糖酸亞鐵(含元素鐵12％)、琥珀酸亞鐵(含元素鐵35％)等。
在治療過程中,有相當一部分患兒不能堅持治療,其原因主要有：一方面由於鐵劑服用困難,如胃腸道反應、口感差,嬰幼兒拒服,另一方面與家長依從性較差相關[37]。目前,有學者提出小劑量間歇補鐵法不僅可以快速糾正貧血,而且依從性高,還能節約醫藥資源,減少開支[38]。綜上所述,兒童IDA的發病率仍然很高,防治任務很艱鉅。在未來的工作中,醫務工作者應針對可能發生IDA的高危兒童,及早進行干預,避免缺鐵對兒童造成的危害,並根據患兒情況選擇合適的預防治療措施。
