一般是第3天和第4天的時候最嚴重。
手足口和感冒一樣是一種自限性疾病，其發病病程在第3天和第4天的時候，大多數患者都會出現皮疹增多，口裏皰疹變多且疼痛加劇，甚至伴有發燒等症狀，這段時間內極易出現腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、驚厥、心率增快或減慢等併發症，而這些症狀會連帶出現流口水、拒絕吃東西等的症狀。而且精神也不佳，需要注重護理和飲食，必要時可就醫住院觀察並診治。
手足口病通常在感染後3-7天才會出現症狀，有些症狀僅出現2周。與普通感冒相似，很容易混淆。手足口病如果被視爲普通感冒，就會耽誤了最佳治療期。手足口病最容易發燒，一般會持續4-5天。
口腔皰疹不痛，但會有口腔潰瘍，紅疹通常出現在手上和腳上，並在大約5天內消失，沒有瘙癢。手足口病的併發症並不常見，但偶爾會出現病毒性腦膜炎的現象。
對於手足口病的病原體，從自然界是沒法消失的，所以任何時間感染發生的機會都是存在的，要想減少它發生，就要遠離傳染源，這種近距離呼吸道傳播的疾病，一定要在傳播途徑上注意。
手足口病的病症大約在一週左右，通常在發病後的第5天會出現逐漸好轉的標誌，此時可見患兒從水泡有所消退，能開始喝水吃飯，而且也沒有新的皮疹出現，也不伴有高燒等症狀表現，同時孩子的睡眠、精神狀態也較好。 但若是5天之後患者的症狀並沒有減輕，還出現了高燒不退、嗜睡、不思飲食、水泡增多等現象的，則說明症狀開始加重，要時刻觀察並儘快就醫，提防病情隨時惡化，危害患者生命安全。
