子宮內病毒感染是引起先天性心臟病最重要的一個原因，其中又以風疹病毒感染最爲突出。母親如果在妊娠前三個月內患風疹，則所產嬰兒的先天性心臟病患病率較高。其他如羊膜的病變、胎兒受壓、妊娠早期先兆流產、糖尿病、苯酮尿、放射線和細胞毒性藥物在妊娠早期的應用等，也會致使胎兒發生先天性心臟病。母親在懷孕期間吃了某些藥物，還會導致胎兒心臟畸形。
早產也有可能導致先天性心臟病，這是因爲早產兒的心室間隔在出生前還沒有完成發育，容易出現室缺的病症。而出生時體重在2500g以下的新生兒血管收縮反應不強，更易患先天性心臟病。
我國青海高原本病患病率遠較平原地區高，就是因爲高原氧分壓低。高原地區先天性心臟病、動脈導管未閉和先天性心臟病房缺較多。
遺傳因素是最常見的先天性心臟病原因。如果家族中有人患有先天性心臟病的，就可以考慮是遺傳因素所致。遺傳學的研究認爲，多數的先天性心臟病是多個基因與環境因素相互作用所形成。
